Cechą charakterystyczną dla całej serii gier spod znaku Diablo jest niewątpliwie Interfejs. Developerzy trzeciej części na czele z Game Directorem Jayem Wilsonem starają się stworzyć coś lepszego aniżeli dwie kule i kilka przycisków w dolnej części ekranu. Od momentu ogłoszenia prac nad grą w 2008 roku, interfejs przeszedł kilka istotnych zmian, i w niewielkim stopniu przypomina to, co widzieliśmy na pierwszy Gameplayach.

BlizzCon 2010 był czasem gdzie twórcy w końcu powiedzieli, iż ten element gry jest taki, jak to sobie wyobrażali. Są oczywiście poboczne kwestie do dopracowania jak zakładki rzemieślników i vendorów, jednak karta postaci z dolnym panelem są już ukończone. Oczywiście firma Blizzard Entertainment jest nieprzewidywalna, i dopóki gra nie zostanie oficjalnie wydana, jeszcze wszystko się może zmienić.

Warto w tym miejscu podkreślić, że interfejs w Diablo III jest statyczny. Nie będzie zatem żadnej możliwości w jego ingerowanie.

    Kula życia – Czerwona kula życia umieszczona w lewej części ekranu obrazuje ogólną kondycję Twojej postaci. Podczas walki punkty życia mogą obniżać się przez otrzymywane obrażenia. Jeżeli bohater otrzyma zbyt dużą liczbę ciosów, a ze szkarłatnej kuli upłynie cała krew, oznaczać to będzie że Twoja postać zginęła. W trzeciej odsłonie Diablo możemy wyleczyć swoją postać z odniesionych ran za pomocą kul życia. Jest to całkowicie nowy system jaki developerzy wprowadzili do najnowszej części gry. Kule życia wypadają z przeciwników jakich unicestwiliśmy i regenerują określoną liczbę punktów. Niektórzy wrogowie upuszczają większe kule życia, inni natomiast słabsze ich odmiany. W Diablo III nie zrezygnowano jednak w całości z mikstur leczących. Każda postać może posiadać takowe potiony, jednak ich użycie jest czasowe. Oznacza to, że po wypiciu jednej mikstury leczącej nie będziemy mogli wypić kolejnej przez określony czas. W poprzednich częściach gry jedyną formą leczenia postaci były potiony, co według developerów nie wpływało zbyt dobrze na ogólną dynamikę gry.
    Kula mocy – Trzecia odsłona Diablo ma wprowadzić do całej serii ogromny powiew świeżości. Zarówno fani pierwszej jak i drugiej części pamiętają zapewne, że w prawej części ekranu widniała niebieska kula many. Dzięki manie każda z postaci mogła używać swoich specjalnych zdolności, które pomagały w rozgramianiu piekielnych sług. W najnowszej części tej jakże mrocznej produkcji, twórcy gry postanowili zmienić nieco system odpowiedzialny za używanie zdolności, wprowadzając unikalne rozwiązania dla każdej z pięciu oficjalnie ogłoszonych klas postaci: Barbariana, Witch Doctora, Wizarda, Monka oraz Demon Huntera. Oznacza to, że wyżej wymienione postaci w miejscu kuli many posiadać będą swój unikalny system, dzięki któremu korzystanie z nabytych umiejętności będzie sprawiać dużo więcej zabawy. Nie wyeliminowano jednak całkowicie niebieskiej kuli many, pozostawiona została jako system Witch Doctora, który jako jedyny będzie mógł przy jej pomocy korzystać ze swoich czarów.
Poniżej przedstawiamy wypunktowanie systemów dla poszczególnych klas postaci:

    Barbarian – Furia
    Witch Doctor – Mana
    Wizard – Arcane Power
    Monk – Spirit
    Demon Hunter – Nie ujawniono

    Ikony umiejętności – Kolejną wielką zmianą w Diablo III jest używanie umiejętności. Poprzednie części gry skupiały się przede wszystkim na używaniu zdolności przypisanych do lewego i prawego przycisku myszy. W Diablo III zaimplementowano pasek z możliwością wprowadzenia do pięciu umiejętności, których wywołanie odbywa się za pomocą klawiszy 1,2,3,4,5. Dzięki takiemu rozwiązaniu kierowana przez nas postać może w łatwy i szybki sposób używać dowolnej zdolności. Jeżeli tylko zechcemy, w miejscu przeznaczonym na umiejętności możemy przypisać wybraną przez nas miksturę. Wystarczy przeciągnąć dany potion na pasek umiejętności, po czy w lewym górny rogu ikonki wyświetlać się będzie ilość mikstur z wybranej kategorii. Wciśnięcie klawisza oznaczonego cyferką 5 spowoduje użycie wywaru, podobnie tyczy się to również przypisanych pod dane klawisze umiejętności.
    Ikony szybkiego działania – W tym momencie wracamy do starego i poczciwego Diablo II. Twórcy gry pozostawili tę część interfejsu niemal bez zmian. Do lewego i prawego przycisku myszy przypisać możemy po jednej wybranej umiejętności. Dodatkowo za pomocą klawisza TAB, zdolność przypisana pod prawy przycisk myszy może być szybko zastąpiona innym czarem, którego ikonka została przypisana pod ten właśnie klawisz. Element ten wymaga wprawy, gdyż nie łatwo się jest na samym początku przyzwyczaić do szybkiej możliwość zmiany danej umiejętności. Jest to jednak bardzo oryginalne rozwiązanie, które po kilku chwilach obcowania z grą nie raz uratuje nam życie.
    Ikony funkcyjne – Zbiór ikon wywołujących dodatkowe elementy interfejsu.

Od lewej:

    Drzewko umiejętności
    Zadania
    Karta postaci
    Ekwipunek

    Pasek doświadczenia – Pasek zapełnia się w miarę zdobywania doświadczenia zabijając hordy przeciwników. Jeżeli pasek dojdzie do końca, postać awansuje na kolejny poziom. W Diablo III moment zdobycia poziomu obrazuje również animacja.
Ekwipunek – Karta ekwipunku obrazuje aktualnie noszone przez postać przedmioty, oraz talizmany. W dolnej części widoczny jest stan posiadanego złota.
  a.  Hełm
   b. Naramienniki
  c.  Naszyjnik
  d.  Rękawice
  e.  Zbroja
  f.  Karwasze
g.   Pierścień
  h.  Pas
  i.  Pierścień
  j.  Broń
  k.  Spodnie
  l.  Broń/Tarcza
  m.  Buty
8   Plecak – Miejsce w którym gromadzone są wszystkie zebrane podczas podróży przedmioty. W najnowszym buildzie gry jaki udostępniony był uczestnikom imprezy BlizzCon 2010, zdobyte przedmioty zajmowały od jednego do maksymalnie trzech slotów. Włączając w to oręż, zbroję i jej elementy, zwoje, mikstury, kamienie szlachetne, runy, przedmioty wykorzystywane w rzemiośle.
9   Skrzynia odzysku materiałów – Dzięki temu przedmiotowi w szybki sposób będziemy w stanie wydobyć losowe materiały z wybranych przez nas przedmiotów. Materiałów takich można użyć w tworzeniu własnych przedmiotów, lub podnoszenia poziomów rzemieślników. W Diablo III będzie to prawdopodobnie jeden z ważniejszych przedmiotów znajdujących się w naszym posiadaniu.

10    Panel PVP – Panel ten wyświetlany jest tylko i wyłącznie na Arenach PvP, które przeznaczone są do potyczek gracz na gracz. Jest to kolejne nowe rozwiązanie firmy Blizzard Entertainment, skupiające graczy lubujących się w rozgrywkach PvP.
11   Drużyna czerwona – W tej części panelu obrazowany jest zespół czerwony, wraz z kompletną listą graczy. Załączony obrazek prezentuje 3 członków w drużynie czerwonej (od lewej: Female Witch Doctor, Male Witch Doctor, Male Barbarian).
  12  Drużyna niebieska – W tej części panelu obrazowany jest zespół niebieski, wraz z kompletną listą graczy. Załączony obrazek prezentuje 3 członków w drużynie niebieskiej (od lewej: Female Barbarian, Female Wizard, Male Wizard).
13   Tablica wyników – Tablica wyświetla aktualne wyniki obu drużyn, zarówno czerwonej jak i niebieskiej. W tym przypadku jest to 0:0.
   14 Wizerunek postaci – Ikona postaci jaką aktualnie gramy zarówno my sami, jak i nasi towarzysze broni, oraz przeciwnicy. Poniżej ikony postaci widnieje czerwony pasek punktów życia. Jeżeli punkty życia spadną do zera, oznaczać to będzie śmierć postaci jaką gramy. W tym wypadku reszta drużyny musi radzić sobie bez nas. W momencie wygranej lub przegranej, runda rozpoczyna się od nowa, a my ponownie możemy stawić czoła naszym przeciwnikom.

Poniżej prezentujemy przykładowe screeny interfejsu w akcji. Znajdują się tam również elementy nie opisane wyżej, gdyż jak same Game Director Jay Wilson wspomniał, zakładki vendorów czy rzemieślników mogą jeszcze ulec zmianie.

Podczas BlizzConu 2010 developerzy zdradzali na jednym z paneli dyskusyjnych, iż karty kupców, drzewka umiejętności i cech, przechodziły wiele modyfikacji. Za każdy razem twórcy gry zadawali sobie to samo pytanie, czy to co już zrobili będzie przyjazne użytkownikowi? Proces developerski jest dlatego tak złożony, gdyż wszystkie elementy gry muszą być perfekcyjnie przygotowane. Z tego właśnie słynie firma Blizzard Entertainment - jakość wydanego produktu jest ich podstawowym celem.